Construction de cartes du métabolisme des xénobiotiques enrichies pour prédire le rôle des enzymes dans la formation des adduits à l’ADN

Le foie joue un rôle majeur dans l’activation métabolique des contaminants de l’environnement (médicaments, produits chimiques comme les polluants,  pesticides,  additifs  alimentaires...). Parmi les xénobiotiques préoccupants, les amines hétérocycliques  aromatiques(AHA)  sont  classés, comme cancérigènes possibles ou probables (2A ou 2B) par l’IARC, pour lesquels il existe peu d’informations chez l’homme. 30 AHAs ont été identifiés  à  ce  jour  mais  la  bioactivation  du  métabolisme  et  la  formation  d’adduits à  l’ADN  n’ont  été entièrement caractérisées dans le foie humain que pour trois d’entre elles
(MeIQx, PhIP, AαC). Nous avons  développé  une  approche  de  modélisation afin de prédire à la fois le métabolisme (métabolites et réactions), la réactivité de l’ADN et la probabilité de production des métabolites. Notre approche  repose  sur  la  construction  de  cartes  du métabolisme enrichies. Nous rassemblons des outils de prédiction des réactions et des métabolites (SyGMa), de prédiction des sites de métabolisme (Way2Drug SOMP, Fame 3), de prédiction de la réactivité de l’ADN (XenoSite Reactivity V1) et le calcul  d’un  score  de  probabilité  de  production  basé sur les propriétés des réseaux bayésiens. Ce pipeline de prédiction a été évalué et validé à l’aide de la caféine, puis appliqué à six AHAs. Les principaux résultats montrent que notre approche permet de prédire le métabolisme des xénobiotiques et que le score de probabilité de production a différentes propriétés qui peuvent conduire à la filtration de la carte du métabolisme ou à la détermination des profils enzymatiques associés à la maximisation de la formation des adduits à l’ADN. Cette approche de toxicologie prédictive ouvre des perspectives pour estimer la génotoxicité de divers xénobiotiques dans des conditions normales ou physiopathologiques.

Title:  Constructing  xenobiotic  enriched  maps  of  metabolism  to  predict  the  role  of  
enzymes  in  DNA
adduct formation

Keywords: Metabolism prediction ; HAA ; DNA reactivity ; Bayesian Networks

Abstract:    The  liver  plays  a  major  role  in  the metabolic activation of xenobiotics (drugs,
chemicals  such  as  pollutants,  pesticides,  food  addi- tives,  etc.).  Among  environmental  
contaminants of concern, heterocyclic aromatic amines (HAAs) are  xenobiotics  classified  as  
possible  or  probable  carcinogens  (2A  or  2B)  by  IARC,  for  which low information exists
in humans. 30 AHAs have been identified to date, but the bioactivation pathways,  metabolites  
and  DNA  adducts  have  been fully characterised in the human liver for only three of them (MeIQx,
PhIP, AαC). We have developed a modelling approach to predict both metabolism (metabolites  and  
reactions),  DNA  reactivity  and the  production  probability  of  metabolite.  Our  approach  
is  based  on  the  construction  of  enriched metabolism maps. We bring together tools for predicting  reactions  and  metabolites  (SyGMa),  pre- dicting metabolism sites (Way2Drug SOMP, Fame
3), predicting DNA reactivity (XenoSite Reactivity V1) and calculating a production probability
score based on the properties of Bayesian networks. This prediction pipeline was evaluated and
validated us- ing  caffeine  and  then  applied  to  six  AHAs.  Main results show that our
approach allows us to pre- dict  the  metabolism  of  xenobiotics  and  that  the production  
probability  score  has  different  proper- ties that can lead to the filtration of the metabolism
map or to the determination of the enzymatic profiles  associated  with  maximising  the  
formation  of DNA adducts. This predictive toxicology approach opens up prospects for estimating
the genotoxicity of  various  environmental  contaminants  in  normal
or pathophysiological situations.